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PART 01
ESMO指南對(duì)基因變異的分級(jí)和臨床意義
歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）轉(zhuǎn)化研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工作組在2018年制定一套用于指導(dǎo)癌癥精準(zhǔn)治療的癌癥基因突變分類(lèi)系統(tǒng)——ESMO分子靶點(diǎn)臨床可操作性量表（ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets, ESCAT）[1]。ESCAT根據(jù)對(duì)患者療效影響將分子靶點(diǎn)分為6個(gè)等級(jí)（表1），定義了臨床循證標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先將基因突變作為選擇患者進(jìn)行靶向治療的標(biāo)志物。
表1 ESCAT分級(jí)系統(tǒng) [1]
PART 02
晚期癌癥患者的NGS檢測(cè)指南
2020年11月， ESMO發(fā)布了關(guān)于NGS在晚期癌癥患者中應(yīng)用的第一個(gè)科學(xué)指南[2]。這個(gè)指南旨在標(biāo)準(zhǔn)化NGS的使用，以便在臨床決策中更有效地利用基因檢測(cè)結(jié)果，以及指導(dǎo)臨床研究中心是否需要進(jìn)行多基因NGS測(cè)序，促進(jìn)創(chuàng)新，加速藥物開(kāi)發(fā)。
隨著藥物研發(fā)和基因組數(shù)據(jù)的不斷發(fā)展，2024年7月，ESMO對(duì)2020年版的NGS檢測(cè)指南進(jìn)行了更新[3]，擴(kuò)大了應(yīng)用指導(dǎo)范圍，納入更多類(lèi)型的晚期癌癥，如胃腸道間質(zhì)瘤、肉瘤、甲狀腺癌和原發(fā)灶未知的癌癥等。同時(shí)，推薦在所有晚期癌癥患者中進(jìn)行泛瘤種生物標(biāo)志物的檢測(cè)，促進(jìn)藥物臨床研究。在此次更新中，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工作組（PMWG）重點(diǎn)關(guān)注被歸類(lèi)為ESCAT I級(jí)的基因組變異，因?yàn)樗鼈兪峭扑]在特定癌癥類(lèi)型中常規(guī)實(shí)踐使用NGS的關(guān)鍵決定因素。此外，工作組一致同意報(bào)告ESCAT II級(jí)基因組變異，以便于患者參加臨床試驗(yàn)，并促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)。更新的變異在表2中以紅色突出顯示。值得注意的是，被歸類(lèi)為ESCAT III/IV級(jí)的基因組變異不再推薦，因?yàn)樗鼈儾粦?yīng)用于常規(guī)實(shí)踐，而且經(jīng)常進(jìn)行更新和重新分類(lèi)，對(duì)患者的臨床結(jié)果影響有限。
表2 泛瘤種生物標(biāo)志物和ESCAT I/II級(jí)基因組變異列表 [3]
泛瘤種生物標(biāo)志物
晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌
晚期乳腺癌
晚期結(jié)直腸癌
晚期前列腺癌
晚期胃癌
晚期胰腺導(dǎo)管腺癌
晚期卵巢癌
晚期肝細(xì)胞癌
晚期膽管癌
晚期胃腸道間質(zhì)瘤
晚期軟組織肉瘤
晚期甲狀腺癌
原發(fā)灶不明癌
ESMO 2024 NGS指南共提及34個(gè)ESCAT I/II 類(lèi)核心基因，還將MSI，HRD，TMB和dMMR等泛瘤種生物標(biāo)志物作為某些癌種的靶向標(biāo)志物。在一些癌種的NGS檢測(cè)中，指南強(qiáng)調(diào)需關(guān)注融合基因的檢測(cè)。此外，與2020年的推薦一樣，ESMO建議臨床研究中心為轉(zhuǎn)移性癌癥患者進(jìn)行多基因測(cè)序，以加速臨床研究。
PART 03
熙寧生物|精翰生物NGS平臺(tái)服務(wù)方案
60 Gene Panel
熙寧生物|精翰生物自主開(kāi)發(fā)的60 Gene Panel包含60個(gè)常見(jiàn)癌種的核心基因和部分泛癌種生物標(biāo)志物，可滿(mǎn)足ESMO 2014 NGS指南推薦的大部分檢測(cè)需求。
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ESCAT I/II 類(lèi)基因突變： 覆蓋25個(gè)ESCAT I/II 類(lèi)，包括EGFR、ALK、KRAS、RET等。
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基因融合： 60 Gene Panel支持21個(gè)基因的融合突變檢測(cè)，除主基因CDS區(qū)域外，探針覆蓋EML4、KIF5B、TFG、PLAG1、BICC1、TACC3、CD74、TPM3、ETV6、KIF5B、SDC4和SLC34A2等常見(jiàn)伴侶基因的融合斷點(diǎn)部分區(qū)域，提高融合基因的敏感性。
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微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）： 60 Gene Panel包含16個(gè)常見(jiàn)的MSI位點(diǎn)（ BAT25、BAT26、NR21、NR24、NR27、Mono-27等），可支持MSI檢測(cè)。
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錯(cuò)配修復(fù)（MMR）：60 Gene Panel 覆蓋dMMR相關(guān)基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH2、EPCAM等，支持dMMR相關(guān)基因突變檢測(cè)。
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同源重組修復(fù)缺陷（HRD）：60 Gene Panel 覆蓋常見(jiàn)的HRR相關(guān)基因ATM 、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、EPCAM、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53等。
其他NGS產(chǎn)品
除了60 Gene Panel，熙寧生物|精翰生物NGS平臺(tái)還可以提供各種NGS產(chǎn)品，滿(mǎn)足申辦方的不同需求，例如：
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HRD/HRR Panel：熙寧生物|精翰生物的HRD/HRR Panel囊括NCCN指南、腫瘤藥物臨床試驗(yàn)、頂級(jí)科研成果設(shè)計(jì)并篩選出與HRR通路最相關(guān)的39個(gè)核心基因， 可滿(mǎn)足HRR通路基因突變的檢測(cè)需求；此外，HRD/HRR Panel還囊括根據(jù)中國(guó)人群遺傳背景和療效數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)的37,000個(gè)SNP位點(diǎn)，用于計(jì)算LOH（基因組雜合性缺失）、TAI（端粒等位基因不平衡）、LST（大片段遷移）三種基因組瘢痕指標(biāo)，得出HRD score，評(píng)估HRD狀態(tài)，以指導(dǎo)臨床用藥。
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580 Gene Panel、641 Gene Panel和全外顯子測(cè)序（WES）：針對(duì)ESMO推薦的多基因測(cè)序需求，可選擇580 Gene Panel、641 Gene Panel和全外顯子測(cè)序（WES）等大panel，這些大panel可滿(mǎn)足藥企對(duì)各類(lèi)癌種靶標(biāo)分子檢測(cè)、入排、藥物研發(fā)、預(yù)后監(jiān)測(cè)等多樣化檢測(cè)需求。
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慢病毒整合位點(diǎn)檢測(cè)：以慢病毒為載體的CAR-T細(xì)胞治療中，識(shí)別有致瘤風(fēng)險(xiǎn)或者其他潛在危險(xiǎn)的整合位點(diǎn)，評(píng)估整合事件的多樣性和偏好性，輔助評(píng)估藥物潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
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血液瘤/實(shí)體瘤MRD檢測(cè)：通過(guò)對(duì)腫瘤微小殘留病灶（MRD）的檢測(cè)，評(píng)估藥物治療效果并提示預(yù)后，提前提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)后續(xù)干預(yù)。
PART 04
小結(jié)
通過(guò)基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，一方面，可以幫助識(shí)別與疾病關(guān)聯(lián)的基因突變、融合突變和拷貝數(shù)變異等，識(shí)別受試者藥物靶點(diǎn)變異情況，以及與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和相關(guān)信號(hào)通路的基因變化，從而指導(dǎo)患者入排，發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，并指導(dǎo)耐藥機(jī)制研究和新的治療策略開(kāi)發(fā)；另一方面，可以評(píng)估候選藥物對(duì)基因表達(dá)的影響，篩選出對(duì)特定靶標(biāo)有顯著作用的化合物，同時(shí)通過(guò)分析藥物處理前后基因表達(dá)變化，優(yōu)化藥物的劑量、作用機(jī)制和潛在副作用。
熙寧生物|精翰生物以分析科學(xué)為核心能力，為新藥臨床與臨床前研究提供專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)。熙寧生物|精翰生物NGS平臺(tái)已開(kāi)發(fā)多種NGS產(chǎn)品，可以滿(mǎn)足申辦方的各種基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序需求.
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參考文獻(xiàn)：
[1] Mateo J, Chakravarty D, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902.
[2] Mosele F, Remon J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1491-1505.
[3] Mosele MF, Westphalen CB, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.
