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DLL3靶點(diǎn)簡(jiǎn)介：DLL3 是Delta樣配體（Delta-like ligands，DLLs）家族成員之一，一種抑制 Notch 信號(hào)的配體蛋白，附著于細(xì)胞表面的單次跨膜蛋白，屬于 Notch 配體家族。人類 DLL3 基因位于 19q13 染色體上，DLL3蛋白由 619 個(gè)氨基酸組成，包括Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) 結(jié)構(gòu)域、六個(gè)表皮生長(zhǎng)因子 (EGF) 樣重復(fù)序列和一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，其中較為保守的DSL結(jié)構(gòu)域是與Notch受體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)[1]。
圖1 DLL3及其家族蛋白結(jié)構(gòu)示意圖[1]
PART 01
DLL3蛋白表達(dá)
DLL3蛋白在多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine Neoplasms，NEN）中過表達(dá)。DLL3高表達(dá)常見于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而在低級(jí)別、分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine Tumor，NET）中DLL3表達(dá)較少[2]。
圖2 DLL3在不同組織中的表達(dá)[2]
小細(xì)胞肺癌（SCLC）
小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性、高級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC），惡性程度高，生存結(jié)果較差。DLL3在 SCLC 中的表達(dá)已得到廣泛研究，DLL3在正常肺組織中不表達(dá)，在約80%以上的小細(xì)胞肺癌上高表達(dá)且定位于細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞膜。大多數(shù)廣泛期 SCLC 患者均觀察到 DLL3 表達(dá)。研究表明[2]， DLL3高表達(dá)的患者預(yù)后不良，中位總生存期明顯短于低表達(dá)的的患者。
肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）
肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）與DLL3高 表達(dá)相關(guān)。在 LCNEC 患者中，26/70 (37.1%) 為 DLL3 陽性。較高比例 (75%) 的 IV 期 LCNEC 顯示 DLL3 表達(dá)，其中大多數(shù)為細(xì)胞質(zhì)表達(dá)[2]。
前列腺癌（CRPC-NE）
DLL3 在大多數(shù)去勢(shì)抵抗性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（CRPC-NE）（47 例中的 36 例，76.6%）和一部分去勢(shì)抵抗性前列腺腺癌（56 例中的 7 例，12.5%）中都有表達(dá)，在局限性前列腺癌（194 例中的 1 例）和良性前列腺（103 例中的 0 例）中的表達(dá)極少或沒有表達(dá)[3]。
胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）
胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (GEP-NEN) 是一種罕見且異質(zhì)性的腫瘤亞群。76.9% 的低分化NEC（G3 NEC）中存在 DLL3表達(dá)，而5 個(gè)具有高級(jí)別特征的分化良好的 GEP-NET（G3 NET）中沒有 DLL3 表達(dá)，這表明 DLL3 表達(dá)是 G3 NEC 的標(biāo)志物（p = 0.007）[4]。
PART 02
DLL3相關(guān)藥物及IHC檢測(cè)
針對(duì)DLL3靶點(diǎn)的藥物類型有ADC、雙抗、細(xì)胞治療等，DLL3免疫組化檢測(cè)在藥物的臨床開發(fā)進(jìn)展中起到了比較重要的作用。
Rova-T
Rova-T（Rovalpituzumab tesirine）是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的DLL3靶點(diǎn)ADC藥物[5]。經(jīng)過一系列的臨床試驗(yàn)，該藥物還是失敗了。IHC伴隨診斷檢測(cè)也很早就應(yīng)用到了該藥物的臨床研究中，但是鑒于其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及藥物自身設(shè)計(jì)所暴露的問題，尤其是安全性方面，最終沒能避開在Ⅲ期臨床階段折戟沉沙的命運(yùn)[6]。這也為后續(xù)的ADC藥物設(shè)計(jì)及藥物臨床試驗(yàn)安排提供了一個(gè)反面案例。
圖3 Rova-T作用機(jī)制[5]
圖4 Rova-T在廣泛期SCLC的臨床試驗(yàn)[6]
塔拉妥單抗（Tarlatamab）
安進(jìn)公司的塔拉妥單抗（Tarlatamab）是一種新型雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE），靶向DLL3和CD3。2024年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其用于治療在鉑類化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)。本次批準(zhǔn)主要是基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、多隊(duì)列的II期研究DeLLphi-301，該研究旨在評(píng)估塔拉塔單抗對(duì)既往接受過兩種或兩種以上療法的晚期小細(xì)胞肺癌患者的抗腫瘤活性、安全性、副作用和藥代動(dòng)力學(xué)。
圖5 塔拉妥單抗作用機(jī)制[7]
在 157 名 (84%) 擁有可評(píng)估腫瘤組織樣本的患者中（10 mg組 83 名患者 [83%]，100 mg組 74 名患者 [84%]），151 名 (96%) 的樣本 DLL3 檢測(cè)呈陽性。在DLL3 表達(dá)陽性患者、DLL3 表達(dá)陰性患者和沒有可評(píng)估樣本的患者中均觀察到了客觀反應(yīng)[8]（如下表所示）?？梢奃LL3的高表達(dá)可能起到了很重要的作用。但是該研究未見披露DLL3表達(dá)高低與藥效的相關(guān)性數(shù)據(jù)，或許在未來的三期臨床中能看到相關(guān)結(jié)果。
表1 塔拉塔單抗在腫瘤人群的治療反應(yīng)[8]
ZL-1310
宜聯(lián)/再鼎的ZL-1310 是一款靶向DLL3的ADC藥物。2024年10月24日再鼎公布了Ⅰ期藥效結(jié)果，其中不表達(dá) DLL3 的患者未觀察到腫瘤緩解，H score大于5的患者都表現(xiàn)出了腫瘤緩解。至少接受過一次治療后評(píng)估的患者的 ORR 為 74% (95%CI, 48.8, 90.9)。ZL-1310 的抗腫瘤活性在所有劑量水平上均得到證實(shí)?？梢?，該ADC藥物也展現(xiàn)了不俗的療效，期待未來有更大的進(jìn)展。
以上3個(gè)臨床試驗(yàn)充分說明，DLL3的免疫組化檢測(cè)在靶向DLL3的藥物臨床中一直都是探索的熱點(diǎn)方向。通過DLL3免疫組化檢測(cè)可以很好地獲得患者腫瘤組織DLL3的表達(dá)水平，進(jìn)而對(duì)腫瘤患者進(jìn)行分組，獲得不同表達(dá)水平患者的藥效結(jié)果，從而增大臨床試驗(yàn)成功的概率。
PART 03
熙寧生物|精翰生物DLL3免疫組化檢測(cè)服務(wù)
熙寧|精翰生物緊跟最新藥物研發(fā)需求，致力于為申辦方提供全面的DLL3表達(dá)檢測(cè)方案，組織病理實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立了多種DLL3免疫組化檢測(cè)方法，可快速響應(yīng)申辦方DLL3靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)檢測(cè)需求。
圖6 DLL3染色強(qiáng)度示意圖
圖7 DLL3在不同癌種上的表達(dá)情況
熙寧生物|精翰生物病理實(shí)驗(yàn)室配備了一系列先進(jìn)的儀器設(shè)備，包括Dako Autostainer Link48、Roche Benchmark Ultra、Leica Bond III 、Leica Bond Rx、Akoya PhenoImager? HT全光譜玻片掃描儀、Halo多功能分析軟件等，擁有一支強(qiáng)大的病理醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，可支持多種染色技術(shù)，如HE染色、免疫組化（單染、雙染）、mIHC、RNAScope、FISH和特殊染色等，嚴(yán)格遵從CAP和GCP質(zhì)量體系要求，可滿足申辦方臨床試驗(yàn)階段的入組篩查、生物標(biāo)志物探索性研究、伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)等多種需求。熙寧生物|精翰生物病理實(shí)驗(yàn)室目前已建立了超過200種免疫組化方法，開展超過100多個(gè)臨床項(xiàng)目。未來，熙寧組織病理實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)堅(jiān)持高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)的服務(wù)理念，致力于為申辦方提供技術(shù)過硬、質(zhì)量可靠的產(chǎn)品服務(wù)。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Steinbuck MP, Winandy S. A Review of Notch Processing With New Insights Into Ligand-Independent Notch Signaling in T-Cells. Front Immunol. 2018;9:1230. Published 2018 Jun 1.
[2] Yao J, Bergsland E, Aggarwal R, et al. DLL3 as an Emerging Target for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms. Oncologist. 2022;27(11):940-951.
[3] Puca L, Gavyert K, Sailer V, et al. Delta-like protein 3 expression and therapeutic targeting in neuroendocrine prostate cancer. Sci Transl Med. 2019;11(484):eaav0891.
[4] Liverani C, Bongiovanni A, Mercatali L, et al. Diagnostic and Predictive Role of DLL3 Expression in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol. 2021;32(2):309-317.
[5] Rudin CM, Reck M, Johnson ML, et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023;16(1):66. Published 2023 Jun 24.
[6] Uprety D, Remon J, Adjei AA. All That Glitters Is Not Gold: The Story of Rovalpituzumab Tesirine in SCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(9):1429-1433.
[7] Apaydin AA, Sage J. Taking it up a notch: a promising immunotherapy against small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2023;12(5):948-952.
[8] Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075.
